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Metronidazolo – spiramicina

Efficacia di un’associazione di metronidazolo e spiramicina nella terapia della leishmaniosi canina

Pennisi M.G., De Majo M., Masucci M., Britti D., Vitale F., Del Maso R.
Vet. Rec. 2005 Mar 12;156(11):346-9 [abstract].

La chemioterapia della leishmaniosi canina è ancora una sfida per i veterinari pratici e c’è bisogno di nuove strategie terapeutiche per le limitazioni dei farmaci disponibili. Questi possono indurre la guarigione clinica ma senza una guarigione parassitologica ben documentata. I farmaci a base di antimonio hanno effetti collaterali così come l’amfotericina B e l’amminosidina.
[omissis] È anche stato dimostrato che la sensibilità del parassita agli antimoniali, all’amfotericina B ed all’amminosidina diminuisce progressivamente.
Alcuni studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato l’efficacia del metronidazolo contro Leishmania anche in soggetti umani HIV-positivi [omissis].
Attualmente in Italia è registrata un’associazione di metronidazolo e spiramicina (Stomorgyl®) per la terapia del cane e del gatto nelle infezioni del cavo orale e delle ghiandole salivari, mammarie, lacrimali e dei sacchi anali; nelle otiti, sinusiti, polmoniti, metriti, osteomieliti e nelle infezioni necrotiche cutanee; nelle infezioni da coccidi e Toxoplasma. [omissis] Il metronidazolo può essere usato anche per trattare la tricomoniasi, la giardiasi, l’amebiasi e la balantidosi; la spiramicina per trattare la criptosporidiosi.
Le seguenti considerazioni hanno fornito la base per questo studio pilota:

  • L’associazione è già stata utilizzata con risultati incoraggianti per trattare cani leishmaniotici precedentemente curati senza successo o con ricadute in atto;
  • Generalmente è ben accettata dai proprietari per la formulazione orale ed è somministrata una sola volta al giorno;
  • Non è molto costosa [lo Stomorgyl® è leggermente meno caro del Glucantime®, ma comunque per cani che superano i 30 Kg di peso la spesa non è indifferente, ndw].

Lo studio (prova di campo randomizzata con un gruppo positivo di controllo) è stato eseguito per comparare l’efficacia terapeutica clinica e parassitologica dell’associazione con quella del trattamento classico con l’antimoniato di n-metil-glucamina e allopurinolo [Glucantime®, ndw], in cani naturalmente infetti da Leishmania infantum.

Materiali e metodi

[omissis]

Risultati

All’inizio della prova non c’era differenza significativa nei punteggi clinici o nei titoli IFAT dei cani dei due gruppi [gruppo-test e gruppo-controllo, ndw].

Cani eliminati dal trattamento

Durante il primo mese [durata della prova: 90 giorni, ndw] 1 dei 13 cani-test sviluppò papule eritematose e prurito generalizzato. Al giorno 60 venne eliminato dal trattamento allorché si diagnosticò un pemfigo foliaceo tramite biopsia cutanea e s’intraprese una terapia immunosoppressiva. In quel momento i segni clinici erano migliorati ed è stato considerato che il cane aveva risposto (alla terapia).
Due cani di razza grande nel gruppo-controllo svilupparono una reazione locale nei siti d’iniezione durante il secondo mese e vennero eliminati dal trattamento con antimoniato di n-metil-glucamina al giorno 60. In quel momento è stato considerato che avevano risposto (alla terapia).
Uno dei cani-controllo mostrava alta attività di ALT all’inizio del trattamento che è deteriorata nel corso del primo mese con aumento della bilirubina sierica; venne eliminato dal trattamento-controllo al giorno 30 e trasferito al trattamento-test ed alla fine si considerò che aveva risposto (alla terapia). Un altro dei cani-controllo sviluppò delle eruzioni cutanee che scomparvero quando venne eliminato dal trattamento al giorno 15; venne trasferito al trattamento-test alla fine del quale è stato considerato che aveva risposto (alla terapia).
La differenza tra il numero dei cani eliminati dal gruppo-test e da quello controllo non è statisticamente significativa.

Effetti collaterali biochimici

4 dei 13 cani-test e 9 dei 14 cani-controllo svilupparono effetti collaterali biochimici.
I 4 cani-test ebbero innalzamenti dell’attività dell’amilasi, a partire dal giorno 15 in 3 di essi ed al giorno 60 nell’altro; 1 di essi ebbe un aumento dell’attività dell’ALT ai giorni 30 e 45; un altro ebbe aumenti della concentrazione di BUN ai giorni 15, 45, 60, 75 e 90.
Aumenti dell’attività dell’amilasi vennero rilevati in 8 dei cani-controllo, ad iniziare dal giorno 15 in 6 casi e dal giorno 30 in 2 casi; 2 di questi cani ebbero anche aumenti della concentrazione di glucosio, 2 aumento dell’attività dell’ALT e 2 diminuzione della concentrazione di BUN. Un altro cane-controllo manifestò un transitorio aumento dell’attività di ALT al giorno 30, che venne associato alla riduzione della concentrazione di BUN e colesterolo.
La differenza tra il numero dei cani nei due gruppi che hanno sviluppato effetti collaterali biochimici non è statisticamente significativa.

Efficacia clinica

L’analisi statistica dei cambiamenti dei punteggi clinici nei cani del gruppo-test osservati al giorno 90 indica che la terapia è stata efficace. 10 dei 12 cani che completarono la terapia vennero considerati migliorati e 2 peggiorati. Il tempo minimo richiesto per un miglioramento clinico è stato di 15 giorni ed il massimo di 45, media 15 giorni.
Nel gruppo-controllo l’analisi dei cambiamenti dei punteggi clinici osservati al giorno 90 indica che la terapia è stata efficace. 8 dei 10 cani che completarono la terapia vennero considerati migliorati e 2 peggiorati. Il tempo minimo richiesto per un miglioramento clinico è stato di 15 giorni ed il massimo di 30, media 15 giorni.
Non c’è differenza significativa tra l’efficacia della terapia dei due gruppi, ma in media il gruppo-controllo è migliorato più rapidamente del gruppo-test.

Follow-up post-trattamento e guarigione parassitologica

[omissis]

L’esame microscopico del midollo osseo o linfonodale è stato sempre negativo dopo i 90 giorni di terapia, ma una PCR positiva su midollo osseo e/o linfonodo e/o sangue è stata riscontrata in più di un’occasione in tutti i cani, in cui le variazioni dei titoli IFAT non sono mai state significative. Un cane nel gruppo-test terminò la prova con un titolo IFAT minore di 100, ma all’inizio del trattamento era di per sé basso (100) e comunque ha mantenuto una PCR positiva.

Discussione

Ci sono stati molti studi sulla terapia di cani leishmaniotici con diversi farmaci, ma non è facile paragonarne i risultati a causa dell’ampia variazione dei metodi sperimentali e della stima dei risultati, compresi la lunghezza del trattamento ed il follow-up. [omissis] Comunque sia si può assumere che i trattamenti attualmente utilizzati – come l’associazione antimoniali-allopurinolo, allopurinolo da solo, amfotericina B liposomiale – inducono almeno un temporaneo miglioramento clinico.

Per ridurre il rischio per la salute pubblica di indurre ceppi resistenti di L. infantum, dovrebbero essere utilizzati farmaci diversi per trattare l’uomo ed il cane. In questa prova l’associazione metronidazolo + spiramicina è stata efficace contro L. infantum e ben tollerata. Entrambi i trattamenti hanno indotto alterazioni biochimiche di cui il più frequente è risultato l’innalzamento dell’attività dell’amilasi. Un effetto simile si ha negli esseri umani trattati con antimoniali ed anch’essi raramente sviluppano una pancreatite clinicamente evidente. In questo studio non si è osservato alcun segno clinico di pancreatite.

I risultati confermano che la leishmaniosi canina clinicamente evidente è una malattia difficile da trattare; i risultati della sierologia e della PCR indicano che l’infezione non è stata eliminata dopo i 90 giorni di cura per entrambi i trattamenti. Comunque l’associazione metronidazolo + spiramicina può essere considerata come una buona terapia di seconda scelta per la leishmaniosi canina, che può essere utile per i cani che non rispondono o che sono intolleranti ad altri farmaci e per quelli in cui è richiesta una terapia per via orale.
Attualmente sarebbe appropriato sottoporre a questo trattamento un maggior numero di cani per ottenere più dati ed estendere il follow-up post-trattamento.

Efficacia della terapia combinata metronidazolo – spiramicina (Stomorgyl®) nel trattamento della leishmaniosi canina

Per gentile concessione del dott. Del Maso (Merial™ Italia).
Ricerca presentata al 2nd World Congress on Leishmaniosis, Creta, Grecia, 20-24 Maggio 2001.
Pennisi MG(1), De Majo M(1), Masucci M(1), Britti D(1), Vitale F(2), Del Maso R(3).
(1)Dipartimento di Medicina e Farmacologia Veterinaria, Università degli Studi di Messina;
(2)Istituto Zooprofilattico Sperimentale “A. Mirri”, Palermo;
(3)Merial Italia, Milano.

[Stralci della relazione]

Con il metodo della busta chiusa, i cani sono stati assegnati al trattamento test (spiramicina 150.000 UI/kg + metronidazolo 25 mg/kg SID per os per 90 giorni) o al trattamento controllo (meglumina antimoniato 50-100 mg/kg BID per via sottocutanea + allopurinolo 20 mg/kg BID per os per 90 giorni).

L’efficacia del trattamento è risultata statisticamente significativa sia nel gruppo test, sia in quello controllo.
La differenza tra trattamento test e di controllo non è risultata statisticamente significativa, ma il gruppo di controllo è migliorato più precocemente del gruppo test. Durante il follow-up post-terapia, due cani del gruppo test sono andati incontro a riacutizzazione clinica ma le fluttuazioni complessive nel punteggio post – trattamento non sono risultate statisticamente significative in entrambi i gruppi.

L’esame microscopico (midollo osseo e/o linfonodo) è sempre risultato negativo durante il follow – up, ma, in tutti i soggetti, la PCR è risultata positiva nel sangue e/o linfonodo più volte durante il periodo post-trattamento. Le variazioni del titolo IFAT non sono risultate significative in entrambi i gruppi.

Sulla scorta dei risultati ottenuti, l’associazione spiramicina – metronidazolo (Stomorgyl®) può essere considerata efficace nei confronti della leishmaniosi canina da Leishmania infantum e ben tollerata. Entrambi i trattamenti (ma il trattamento test con una frequenza minore rispetto al trattamento di controllo) possono indurre alterazioni biochimiche e l’iperamilasemia è la più comune. Il fenomeno è ben conosciuto nei pazienti umani trattati con antimoniali, nei quali è anche possibile che si sviluppi, seppure raramente, una pancreatite clinica (Davidson, 1998). Uno studio elettroforetico dei diversi isoenzimi dell’? – amilasi potrebbe spiegare l’origine tissutale delle alterazioni biochimiche registrate nei due gruppi di cani.

Ulteriori studi potranno stabilire il regime ottimale per il trattamento test, confrontare l’efficacia di questo con quella di altri trattamenti orali e valutarne, nel cane, l’effetto sinergico con l’antimoniato di meglumina, recentemente dimostrato in topi recettivi infettati da L. infantum (Gangneux et al., 1999).

In conclusione, questo studio conferma la difficoltà del trattamento della leishmaniosi canina nei cani sintomatici e che non si ottiene la guarigione parassitaria neanche con una somministrazione protratta di antimoniato di meglumina + allopurinolo. Allo stato attuale l’associazione spiramicina – metronidazolo (Stomorgyl®) deve essere considerata una valida alternativa nel trattamento orale della leishmaniosi canina, ad ogni modo utile in quei cani che non rispondono o che sono non tolleranti ad altri farmaci, e per quelli per i quali l’unica via di somministrazione possibile è quella per os.


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Ultima modifica: 21 settembre 2008 @ 22:36 51''


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