Delittuosi delitti

La leishmaniosi viscerale (VL) (umana) è una malattia strana caratterizzata da una distribuzione geografica particolare. Nel subcontinente indiano, dove si verificano la maggior parte dei casi al mondo, la malattia è distribuita in un’area molto limitata del nordest, interessando alcuni distretti dello stato di Bihar in India, il Bangladesh ed il Nepal. Qui la malattia è esclusivamente antroponotica, cioè trasmessa unicamente tra persone. La prevalente trasmissione uomo – uomo si osserva anche in Africa orientale, soprattutto in Kenya, Sudan, Uganda ed Ethiopia. È stata antroponotica anche nelle pianure della Cina orientale, ma è stata eradicata da queste aree negli anni Cinquanta del secolo scorso. Nel resto del mondo, in particolare nelle zone montuose della Cina, in Asia Centrale, in Medio Oriente, nella Transcaucasia, nel Bacino del Mediterraneo, in America Centrale e Meridionale, è una zoonosi, cioè trasmessa tra gli animali e l’uomo. I principali serbatoi conosciuti sono cani, coyote e volpi, anche se altri mammiferi possono essere implicati nella trasmissione. Gli agenti eziologici della malattia antroponotica e zoonotica sono diversi ma molto simili, rispettivamente Leishmania donovani e L. infantum, che pare si siano evolutivamente separate un milione d’anni fa in Asia Centrale. Il parassita americano è spesso chiamato L. chagasi, ma è geneticamente identico a L. infantum, e probabilmente è stato introdotto in diverse occasioni dai coloni europei, anche se è possibile che esistano popolazioni parassitarie autoctone. Il parassita è trasmesso da alcune specie di flebotomi, che si riproducono su materiale organico solido in decomposizione, appartenenti al genere Phlebotomus nel Vecchio Mondo e Lutzomyia nelle Americhe. La distribuzione geografica del vettore determina quella della malattia, per cui i fattori che limitano la prima, dovrebbero essere gli stessi che influenzano la distribuzione della patologia. Nonostante le differenze ecologiche, la malattia è molto simile nelle varie regioni: mortale se non trattata e caratterizzata da lunghi episodi febbrili, perdita di peso, anemia, sanguinamenti, epatosplenomegalia, infezioni batteriche secondarie spesso gravi. È stato stimato che annualmente nel mondo muoiono 59.000 persone, soprattutto in India e Sudan.

Si è molto dibattuto sull’eliminazione dei cani domestici per il controllo della ZVL, ma in realtà sono stati condotti pochi studi per valutare l’efficacia di questo tipo di interventi. Una review (revisione) sistematica recentemente pubblicata sulle strategie per il controllo della patologia, passa in rassegna questi studi ed indica le direzioni che questa politica crudele dovrebbe prendere (Control of visceral leishmaniasis in latin america – A systematic review [abstract – HTML o HTML – PDF o PDF]). Dato che, malgrado questa revisione sistematica, alcuni elementi sembrano indicare che le attività che comportano l’abbattimento dei cani continueranno, l’Autore ha deciso di riesaminare questa strategia, tramite una revisione della letteratura, ristretta alle ricerche ed ai programmi che hanno coinvolto unicamente le persone. A parte la descrizione storica, sono stati considerati solo gli studi con gruppi controllo ed analisi statistiche per valutare il ruolo del cane e gli effetti delle misure di controllo.

2. Sfondo storico

2.1. Vecchio Mondo

La prima proposta di un programma di eliminazione dei cani per controllare la leishmaniosi sembra quella di Adler e Tchernomoretz (1946). Dal momento che gli autori non erano stati in grado di curare dei cani in Palestina tramite l’antimonio pentavalente o la diamidina aromatica, suggerirono di spostare i cani in altre aree o la loro eliminazione, come alternative per il controllo. Probabilmente è a causa di queste osservazioni che sono iniziate le operazioni di controllo tramite l’eliminazione dei cani. Questo concetto è stato poi sottolineato da Hoare nella sua prestigiosa rassegna del 1962. Negli anni Cinquanta iniziarono due vasti programmi di controllo della malattia in Cina e nelle repubbliche dell’Asia Centrale dell’ex Unione Sovietica, per via dell’ampia distribuzione della patologia e della sua incidenza. Tali programmi vennero implementati sotto l’egida delle politiche socialiste nell’ambito degli stati rivoluzionari e centralizzati. Anche se non ci sono dati precisi, la situazione della Cina era la peggiore e davvero desolante. È stato stimato che nel 1951 ci fossero da 500.000 a 600.000 persone malate, con una prevalenza molto alta di 3-5 individui ogni 1.000 abitanti, compresa la capitale Pechino. Inoltre l’accesso alle cure risultava estremamente difficoltoso per la maggior parte dei pazienti, suggerendo che la VL li abbia uccisi a migliaia. La malattia era distribuita in 16 su 33 aree amministrative, a nord del fiume Yangzi, caratterizzate da 3 distinti profili ecologici:

• Il tipo principale, responsabile della maggior parte dei casi, era antroponotico, localizzato soprattutto nelle popolose pianure orientali lungo le vallate del fiume, la cui trasmissione venne presto interrotta;
• Zoonotico, associato alla presenza dei cani infetti, situato nelle aree montagnose del nordovest;
• Presunto zoonotico, ma senza serbatoi animali noti, all’estremità nordovest della regione desertica (fig. originale).

In queste aree diverse, la forza della trasmissione poteva essere stimata dall’età e dalla DTH (test di Montenegro). Così, nelle pianure, con la maggiore età media, similmente alla VL indiana, a differenza delle zone montagnose e desertiche, la maggior parte dei pazienti erano bambini piccoli, indicando una minore forza di trasmissione in queste zone pianeggianti. È interessante notare che nel deserto non venivano individuati cani infetti, mentre la maggior parte della popolazione presentava reattività al test di Montenegro (al contrario delle aree della zoonosi canina delle montagne), e questo suggerisce che la superiore pressione d’infezione nelle regioni zoonotiche rispetto alle pianure, non era dovuta alla presenza dei cani, ma fosse il risultato di un processo ancora poco compreso, probabilmente collegato alle preferenze alimentari del vettore.

In base all’ipotesi che l’antroponosi cinese fosse simile alla VL indiana causata da L. donovani e che la ZVL cinese avesse L. infantum come agente eziologico, venne condotta un’attenta analisi genotipica degli isolati di Leishmania nelle diverse regioni. Queste indagini sottolinearono l’eterogeneità degli isolati, ma dimostrarono che L. donovani predominava nelle pianure orientali e che L. infantum era concentrata nelle aree montuose di Pechino e Gansu, anche se alcuni isolati di L. infantum erano stati identificati nelle pianure ed alcuni di L. donovani provenivano anche dalle montagne, compreso uno da un cane. Nel deserto del nordovest vennero isolati ceppi di entrambe le specie. Così, anche se era stata dimostrata una corrispondenza tra ambiente e specie di Leishmania, era altresì dimostrata la coesistenza delle diverse specie in queste aree. Queste variabilità biologiche ed ecologiche hanno determinato enormi conseguenze sugli sforzi di controllo.

Subito dopo l’ascesa al potere dei comunisti nel 1949, vennero prese due misure maggiori per ridurre l’impatto della malattia, in un modo radicale che incarnasse lo spirito rivoluzionario: il trattamento in massa dei malati ed il controllo dei vettori. I laboratori cinesi iniziarono a produrre l’antimonio pentavalente, vennero istituite stazioni centrali anti-VL, ed oltre un migliaio di unità anti-VL, formate da personale specificamente addestrato, vennero formate in aiuto dei medici. Con questa organizzazione, 150-200.000 persone vennero trattate solo dal 1951 al ’53. Venne data un’altra priorità alla lotta contro i vettori, che iniziò nel ’51, con Phlebotomus chinensis che rappresentava un bersaglio facile, in quanto a quelle latitudini ha solamente una o due generazioni all’anno e rimane sui muri dopo essersi alimentato. Si iniziò a produrre gli insetticidi organoclorurati DDT e gammaesano e vennero condotti esperimenti che ne dimostrarono l’efficacia ed il prolungato effetto residuale. Il DDT venne utilizzato estensivamente fuori e dentro le abitazioni e negli annessi ed in tutte le case dei villaggi densamente popolati. Anche se sicuramente l’applicazione fu su larga scala, la precisa estensione del suo utilizzo nei critici anni ’50 non è conosciuta. A partire dagli anni ’80, il DDT ed il gammaesano non sono più stati utilizzati e sono stati sostituiti dai piretroidi, il cui utilizzo è oggi ristretto alle aree di ZVL.

Il programma d’eliminazione dei cani in Cina è anche più difficile da valutare dell’uso degli insetticidi, perché non si sa precisamente dove e con quale estensione sia stato applicato, probabilmente per l’ampia variabilità della prevalenza dell’infezione canina nel paese (da zero o poco più nelle pianure e nel deserto al 7% nelle aree montuose). Questa eterogeneità ha portato a diverse interpretazioni dell’efficacia della soppressione dei cani, in quanto alcuni autori hanno relegato il cuore del successo al trattamento massivo ed all’utilizzo estensivo degli insetticidi, mentre altri hanno attribuito un ruolo rilevante all’eliminazione dei cani nelle aree di ZVL. È importante rilevare che l’eliminazione dei cani non venne eseguita con metodi di selezione attendibili, ma uccidendo indiscriminatamente qualsiasi cane fosse trovato nelle aree endemiche. Per avere una minima idea dell’ampiezza di questo programma, è stato stimato che la soppressione sarebbe efficace solo se si eliminassero almeno i 3/4 di tutti i cani di un’area, a prescindere dall’evidenza della leishmaniosi. Comunque, anche se venne soppresso un numero enorme di cani, la trasmissione tra cani ricominciò 4 anni dopo.

Gli immensi sforzi fatti in Cina, furono premiati in maniera straordinaria, perché già dal 1958 la trasmissione fu interrotta del tutto nelle aree di leishmaniosi antroponotica, e questo divenne definitivamente una realtà negli anni ’70, insieme alla riduzione fino quasi all’estinzione di Phlebotomus chinensis dalle pianure, rendendo la leishmaniosi una malattia relativamente rara in Cina. L’incidenza annuale scese a 200-300 casi, limitati alle regioni montuose del nord e del nordovest, dove rimanevano le popolazioni esofile del vettore. Dopo l’iniziale successo, l’eliminazione completa della VL nel paese venne stimata a partire dagli anni ’60, ma negli anni ’80 si verificò un aumento del numero dei casi, attribuito allo smantellamento della rete anti-VL durante la Rivoluzione Culturale dal 1966 al 1976.

Non è facile speculare sull’efficacia del programma di controllo cinese, con tutte le sfumature che l’hanno caratterizzato. Una buona spiegazione del grande successo nelle pianure può essere la bassa pressione di trasmissione in queste aree e la densa popolazione, per cui il controllo fu evidentemente più agevole ed evidente. Invece, nelle zone del nordovest, l’alta forza dell’infezione ed una popolazione più dispersa, non permisero una simile brusca caduta dell’incidenza del numero dei casi. Si può imparare molto dalle differenze evidenti, tra il successo del controllo nelle aree antroponotiche e zoonotiche, rilevate nell’immane programma di controllo cinese. Ovviamente il controllo dell’antroponosi non può essere attribuito all’eliminazione dei cani, e questo porta alla conclusione che il controllo della trasmissione della leishmaniosi antroponotica in Cina può essere attribuito unicamente alla terapia di massa ed all’utilizzo del DDT e del gammaesano. La vera ragione del successo del controllo cinese della leishmaniosi antroponotica, appare essere stato l’uso dei pesticidi organoclorurati che eradicarono il Ph. chinensis, il vettore principale nelle pianure. Questa prima lezione dovrebbe rimanere. Ma resta la questione di quale possa essere stato l’effetto dell’eliminazione dei cani nelle aree zoonotiche. Oltre a due studi che hanno mostrato una riduzione del numero dei casi umani dopo l’eliminazione di massa dei cani ed il trattamento delle persone, l’uso simultaneo degli insetticidi organoclorurati nelle aree della ZVL impedisce ogni conclusione definitiva sull’efficacia relativa dell’eliminazione dei cani. Il mantenimento della trasmissione negli altopiani dimostra che l’uso degli insetticidi organoclorurati non ha avuto lo stesso successo nel controllo della ZVL come ha fatto con la forma antroponotica. Tuttavia, nonostante il successo generale del programma cinese, quello che i risultati indicano più chiaramente è come sia difficile controllare la ZVL.

Le esperienze delle strategie di controllo della leishmaniosi utilizzate nelle repubbliche transcaucasiche e dell’Asia Centrale dell’ex Unione Sovietica, sono utili in quanto forniscono informazioni molto attuali. In queste zone la malattia è causata unicamente da L. infantum e colpisce persone e cani. Era una malattia urbana, interessando città come Tblisi (Georgia), Yerevan (Armenia), Kyzylorda (Kazakistan), Tashkent e Samarcanda (Uzbekistan). I vettori erano Ph. chinensis, che è stato estinto, Ph. longiductus e Ph. sminov. Di particolare interesse è stata la situazione nell’oblast di Kyzylorda, dove la percentuale dei bambini malati al di sotto dei due anni di età raggiunse il 92,9%, mostrando una forza enorme dell’infezione, in modo simile alle regioni desertiche del nordovest della Cina.

Anche in questi paesi l’intervento è stato una combinazione di metodi tradizionali: l’individuazione ed il trattamento dei casi umani e l’eliminazione dei cani, ma il successo principale è stato raggiunto solo dopo l’uso del DDT per il trattamento delle abitazioni in un raggio di 500 metri dal microfocus e, in alcuni luoghi, anche a livello delle strade e degli isolati. Da quando queste misure sono state attuate, la leishmaniosi viscerale è diventata rara nell’area dell’Unione Sovietica, tranne che a Kyzylorda. In questa regione amministrativa, un’interruzione nella trasmissione si è verificata nella capitale, ma non c’è stata risposta alle azioni di controllo nelle campagne e nessuna riduzione del numero dei casi nella regione. Benché i cani risultino naturalmente infetti, è stato dimostrato anche un ciclo che coinvolge i coyote, e questo può aiutare a spiegare la difficoltà del controllo della malattia. Tuttavia la ragione principale del perdurare della trasmissione in questa oblast sembra sia stato lo scarso utilizzo del DDT, che successivamente è stato vietato in Unione Sovietica nel 1970. Il fallimento del controllo in quest’area indica che, come in Cina, l’interruzione della trasmissione nei focolai di L. infantum caratterizzati da un’elevata pressione di trasmissione, può rivelarsi impraticabile, anche con l’utilizzo del DDT.

L’esperienza del subcontinente indiano rivela l’impatto straordinario che il controllo della malaria col DDT ha avuto su quello della leishmaniosi. Nella regione indiana di Bihar, in Bangladesh ed in Nepal, la malattia ha presentato dei cicli epidemici fino alla fine degli anni ’40. Nel 1953 prese avvio il programma nazionale per il controllo della malaria tramite l’uso del DDT, che raggiunse l’apice nel 1958, portando alla scomparsa del vettore Ph. argentipes dall’interno delle case. Quindi la leishmaniosi subì una diminuzione notevole divenendo una malattia rara. Ma successivamente, con la fine della campagna globale di eradicazione della malaria nel 1971, la leishmaniosi è nuovamente esplosa, con il culmine nel 1977, colpendo circa 1 milione di persone, con un tasso di mortalità del 7% circa. Attualmente in India si sta implementando l’utilizzo del DDT nello stato di Bihar (dal 1971), ma senza avere raggiunto il controllo, anche se è stato previsto di eradicare la malattia nel 2015. Alcuni studi recenti hanno comparato l’efficacia dell’utilizzo di spray insetticidi con effetto residuale con le zanzariere impregnate di insetticidi e con le modificazioni ambientali, rilevando che i migliori risultati sono stati ottenuti tramite gli spray residuali utilizzati all’interno delle abitazioni. Un ulteriore studio ha comparato: a) nessun intervento; b) spray di insetticidi piretroidi; c) combinazione di insetticidi ed eliminazione dei cani sieropositivi, in tre distretti di Feira de Santana nello stato di Bahia (nordest del Brasile). Dopo 1 anno, l’incidenza della sieroconversione è risultata rispettivamente del 3,02, 2,86 e 1,65 ogni 100 bambini. Tale differenza non è risultata statisticamente significativa per distinguere gli effetti sulla trasmissione. Anche se tutti gli studi hanno presentato notevoli problemi, pare che sia emersa una tendenza dubbia, debole ed evanescente sulla protezione aggiuntiva conferita dall’eliminazione dei cani, ma molto meno di quanto stimato in teoria.

2.2. Nuovo Mondo

Nel Nuovo Mondo alcune esperienze fatte in Brasile sono importanti nella valutazione dell’efficacia dell’eliminazione dei cani infetti come misura di controllo. In questo paese la malattia è causata da L. chagasi (= L. infantum), con serbatoi vertebrati rappresentati da cani, volpi, altri mammiferi e persone, ed è trasmessa dal flebotomo Lutzomyia longipalpis che presenta abitudini sia esofile che endofile. È stata una malattia delle regioni semi-aride, in cui gli sforzi di controllo sono stati portati avanti a partire dagli anni ’50. Nonostante questo, sì è già registrata anche la trasmissione nelle città più piccole. L’attuale fenomeno dell’urbanizzazione su larga scala, iniziato nel 1981 quando l’epidemia colpì Teresina e Sao Luis nel centronord, si diffonde verso l’ovest ed il sud, colpendo molti stati, compresi Sao Paulo e Rio Grande do Sul, e le grandi città come Belo Horizonte e la capitale Brasilia (fig. originale). Inoltre il numero totale dei casi nel paese è quasi raddoppiato nonostante gli sforzi compiuti per il controllo. Il tasso d’incidenza cumulativo annuale è aumentato meno spiccatamente, ma il tasso di mortalità è aumentato significativamente, nonostante i progressi della medicina e lo sviluppo di linee guida specifiche per le più gravi forme della malattia. Recentemente sono iniziate delle epidemie urbane al confine con l’Argentina. La situazione della leishmaniosi in Brasile è l’opposto che in Cina, perché dopo quasi trent’anni di tentativi di controllo della patologia, il paese, che nel 1950 aveva quasi 10 volte meno casi della Cina, oggi ha quasi 10 volte più casi della Cina. Questa differenza è dovuta probabilmente al successo del controllo dei numerosi casi di VL antroponotica in Cina, mentre in Brasile si è tentato di controllare l’urbanizzazione emergente dando importanza all’eliminazione selettiva dei cani.

In Brasile il controllo della leishmaniosi iniziò nel 1953 nello stato di Ceará nel nordest semi-arido e, come in Cina ed Unione Sovietica, si fondava sul trattamento delle persone, l’utilizzo del DDT e l’eliminazione dei cani. Con la differenza che in Brasile venivano eliminati solo i cani con sierologia reattiva (sieropositivi). Nel 1953 venne soppresso un solo cane sierologicamente reattivo, ma nel ’54 e ’55 i casi arrivarono a 42 ed a 2000 nel 1960. Non è stata eseguita alcuna analisi sull’effetto della soppressione dei cani, ma in 14 contee in cui venne applicato il DDT, si verificò una riduzione dell’incidenza dei casi umani del 58,2% (da 765 a 320 casi), mentre in 14 municipi in cui venne praticata la sola soppressione dei cani, si registrò un incremento dell’11,9% (da 89 a 101 casi) (fig. originale). Sfortunatamente il DDT venne abbandonato negli anni ’60; il suo utilizzo si era rivelato in grado di ridurre l’incidenza della ZVL, anche se i risultati furono molto meno efficaci rispetto a quelli verificati per la forma antroponotica in Cina e India.

L’unica esperienza di controllo che ha rappresentato un successo a lungo termine in Brasile, si è realizzata alla fine degli anni ’60 nella vallata di Rio Doce dello stato di Minas Gerais, nella parte sudorientale del paese. Vennero applicate le misure classiche, tra cui il DDT, per circa 10 anni. Prima di allora risultava positivo fino al 40% dei cani. L’incidenza scese da 169 casi nel ’65 a zero nel ’78 e negli anni successivi. Ma nonostante la continuazione del programma – anche se con l’uso dei piretroidi al posto del DDT – l’infezione tra cani sta riemergendo. Un’altra esperienza di successo in Brasile si è realizzata in una piccola epidemia a Rio de Janeiro tra il ’79 e l’85, dove vennero utilizzati gli organoclorurati e poi i piretroidi; ma anche in questo caso non c’è stata interruzione della trasmissione.

L’applicazione delle misure di controllo su larga scala in Brasile, è seguita dopo le epidemie in seguito al processo di urbanizzazione ed espansione della malattia all’inizio degli anni ’80 nello stato di Piauí. Analogamente all’India, le azioni contro altre malattie ebbero delle ripercussioni sulla leishmaniosi, dal momento che l’utilizzo limitato del DDT pare avere avuto un certo effetto protettivo contro l’intensità della trasmissione della leishmaniosi (1981-’86). Nei municipi in cui venne utilizzato il gammaesano per il controllo della malattia di Chagas, si registrarono le più basse incidenze di leishmaniosi. Comunque il gammaesano non è mai stato usato per la leishmaniosi ed anche l’utilizzo del DDT all’interno delle abitazioni è stato minimo. È stato predominante l’utilizzo degli organofosforici e, successivamente, quello dei piretroidi a bassissimo volume. A parte le osservazioni degli anni ’50, non c’è mai stato alcuno studio controllato sull’utilizzo degli insetticidi per la leishmaniosi da L. chagasi nel Nuovo Mondo. Ciononostante il Brasile è l’unica nazione con un vasto programma d’eliminazione sistematica dei cani per il controllo della ZVL.

3. Importanza dell’infezione canina per la leishmaniosi viscerale umana

In letteratura non c’è mai stato accordo né sul ruolo dei cani nella trasmissione di L. infantum all’uomo, né sui benefici della soppressione dei cani. Comunque l’evidenza suggerisce che l’infezione nell’uomo e nel cane sono interdipendenti, anche se la trasmissione tra cani è stato ipotizzato che possa essere indipendente dalla presenza dei flebotomi (trasmissione transplacentare, con le trasfusioni e gli accoppiamenti) e non associata all’infezione umana. In genere si accetta la regola generale che dove si verifica la trasmissione di L. infantum tra le persone, si realizza anche tra i cani. In uno studio la più alta prevalenza dell’infezione nei cani non è risultata associata con una maggiore incidenza nell’uomo, ma in altri due studi in Brasile ed in un terzo in Iran, è stata rilevata questa associazione. Tali risultati discordanti dimostrano che l’associazione tra infezione umana e canina non è forte e suggeriscono che le infezioni nei due ospiti possono seguire dinamiche differenti, con un’interdipendenza più complessa di quanto si riteneva in passato. Per esempio, non può essere rifiutata l’esistenza di ospiti selvatici che trasmettono l’infezione sia all’uomo che al cane, come osservato in Asia Centrale. In Brasile questa fonte comune d’infezione può benissimo provenire dalle periferie delle città, come indicherebbe l’associazione tra la malattia umana e la vegetazione peri-urbana.

Un modo indiretto per analizzare l’interdipendenza tra l’infezione umana e canina è la valutazione della presenza dei cani come fattore di rischio per l’uomo. Ma anche così, i risultati continuano ad essere inconsistenti (tab./fig. originale). Cinque studi trasversali suggeriscono che i cani rappresentano un fattore di rischio. Due di questi lavori condotti nel Vecchio Mondo, mostrano che il numero dei cani ed il rapporto tra cani e persone aumentano il rischio di sieropositività nei bambini. Un altro studio, riguardante l’analisi multi-livello, ha dimostrato che la presenza dei cani può aumentare il rischio di manifestazioni cliniche, mentre un altro ha rilevato che la presenza dei cani (e del pollame) aumenta il rischio di sieroconversione. Un altro studio ha rilevato che il tempo che un cane resta in una casa aumenta il rischio di reattività cutanea a Leishmania. Tuttavia studi longitudinali hanno rivelato risultati borderline o dubbi. Due studi caso-controllo non hanno mostrato alcuna associazione significativa tra la presenza dei cani e la malattia tra gli uomini, sebbene il rischio di malattia sia risultato leggermente più alto tra i gruppi familiari che vivevano con i cani. Un altro studio di coorte ha mostrato un’associazione contraddittoria, a seconda che il risultato fosse valutato utilizzando la reazione cutanea o la sierologia; un altro ancora non ha rilevato alcuna associazione tra la presenza di cani e lo sviluppo della malattia nelle persone. Questi risultati piuttosto ambigui suggeriscono che gli studi in grado di misurare la percentuale del flusso dei parassiti dalla fonte canina all’uomo, devono ancora essere sviluppati. Per raggiungere questo obiettivo, è indispensabile condurre studi di coorte progettati appositamente.

Se da una parte è intuitivo pensare che i cani siano importanti serbatoi perché sono più competenti nell’infezione dei flebotomi rispetto alle persone, altri parametri che dipendono dai vettori (capacità vettoriale) sono molto più significativi per il basic reproductive number (capacità riproduttiva di base) della malattia (il numero di casi secondari che emergono da un caso d’infezione) e quindi per l’incriminazione dei serbatoi. Per esempio, alcuni modelli matematici ed osservazioni indicano che l’importanza di un serbatoio è regolata non solo dalla sua competenza nell’infettare il vettore, ma anche dai parametri che valutano il grado di esposizione degli ospiti vertebrati ai vettori e la mortalità giornaliera del vettore. Entrambi i parametri hanno un effetto non lineare, bensì quadratico ed esponenziale, sulla trasmissione della malattia. Questo significa che anche piccoli sforzi rivolti al controllo dei vettori, possono avere grossi risultati sulla trasmissione della malattia. Di contro, dal momento che la competenza dei serbatoi vertebrati nell’infettare i vettori ha un effetto puramente lineare sulla trasmissione, proporzionalmente sono necessari sforzi molto più grandi per controllare i serbatoi; ecco perché le strategie di eliminazione dei serbatoi sono meno efficaci del controllo dei vettori. In questo senso Dye e Burattini hanno stabilito un modello dell’impatto delle diverse strategie sulla trasmissione della leishmaniosi, dimostrando che l’eliminazione dei serbatoi vertebrati è molto meno efficace rispetto alla vaccinazione, agli interventi nutrizionali o all’uso degli insetticidi.

Queste incertezze teoriche hanno portato alla necessità di esami per valutare l’effetto dell’eliminazione dei cani sulla trasmissione della VL all’uomo. In Brasile sono stati condotti quattro studi di intervento (intervento = eliminazione dei cani) (tab./fig. originale). In qualche misura, tutti hanno valutato l’effetto dell’eliminazione selettiva dei cani sieroreattivi (sieropositivi). Per il primo di questi studi è stato fatto riferimento alla sieroconversione degli esseri umani, con l’indagine condotta in due aree rurali: non è stata rilevata alcuna differenza tra le aree d’intervento e controllo (20% vs 22% e 26% vs 27% rispettivamente) dopo un periodo di 6 mesi e di 1 anno. Il secondo studio ha comparato l’effetto di un programma d’eliminazione sull’incidenza dei casi pediatrici in due distretti urbani ed ha mostrato che l’incidenza annuale risultava più bassa nelle aree d’intervento che in quelle controllo (5/1000 vs 20/1000), ma, a causa di diversi fattori, gli autori non hanno potuto attribuire inequivocabilmente l’effetto protettivo all’eliminazione dei cani. Un altro studio ha ampliato la dimensione del campione ed ha utilizzato l’assegnazione casuale degli interventi ed un progetto fattoriale per valutare la sieroconversione. L’area di studio è stata rappresentata da 34 lotti di 200 x 200 m in un quartiere, e gli interventi sono stati realizzati in un area interna di 100 x 100 m, lasciando uno spazio di 200 m (buffer) tra ogni area d’intervento. In questo modo sono stati comparati i seguenti interventi addizionali, assegnandoli a caso: a) spray d’insetticidi negli annessi residenziali; b) eliminazione selettiva dei cani sieroreattivi; c) i due precedenti insieme; d) solo spray all’interno. Dopo 6 mesi fino ad 1 anno dall’intervento, l’incidenza nelle aree con eliminazione dei cani + spray all’interno (ma non all’esterno) è scesa dal 46% al 16,1%. Ma l’effetto dell’eliminazione dei cani è scomparso (dal 40% al 37,9%) nelle aree dove l’eliminazione dei cani è stata condotta insieme agli insetticidi interni ed esterni. Non si è verificata nessuna riduzione anche quando gli insetticidi sono stati utilizzati solo all’esterno. Il tre problemi principali in questo studio sono stati l’ampia proporzione delle aree buffer di non intervento (il 75% dell’area di studio), la perdita fino al 46% della popolazione studiata e la ripartizione del fondo dello spray interno, che ha ostacolato la valutazione degli effetti dell’eliminazione dei cani in mancanza dell’utilizzo degli insetticidi.

4. Conflitti tra scienza e programmi di controllo

Scienza e politiche pubbliche non sempre sono in accordo o vanno di pari passo. L’incorporazione delle conoscenze scientifiche nell’amministrazione pubblica dipende da questioni politiche, economiche ed etiche, dal grado delle evidenze scientifiche e dell’accordo tra scienziati ed anche da interessi corporativi dei responsabili delle decisioni. A causa del peggioramento della situazione della ZVL in Brasile e della mancanza di consenso scientifico, il bisogno della scelta della migliore politica sanitaria per il controllo della malattia è stato incline ad ignorare o travisare la scienza a disposizione. Inoltre la strategia della soppressione dei cani è ostacolata da diversi fattori, come la scarsa precisione dei metodi per valutare l’infettività dei cani, l’intensità degli sforzi necessari per rimuovere i cani, la sostituzione degli animali (con giovani a loro volta sensibili all’infezione) o il semplice rifiuto dei proprietari di consegnare le loro care ed affezionate creature. Viste queste difficoltà, la Pan American Health Organization (PAHO) ha commissionato una review (revisione) sistematica per la valutazione dei programmi di controllo della VL. La conclusione è stata che nonostante tutte le limitazioni, un numero rilevante di relazioni esaminate in dettaglio ha mostrato che non ci sono forti evidenze dell’impatto significativo sulla trasmissione della VL per nessuno degli interventi esaminati; la soppressione dei cani risulta l’intervento meno accettabile al livello della comunità per ovvie ragioni, ed ha bassa efficacia per via dell’alto tasso di sostituzione dei cani eliminati con cuccioli a loro volta sensibili all’infezione e per altri ostacoli culturali. Quest’ultima valutazione, nonostante le limitazioni degli studi analizzati, alla fine ha mostrato che l’ipotesi di Adler e Tchernomoretz non ha basi empiriche. La review è stata quindi presentata ad una commissione di consulenti come parte del Progetto per la costituzione di un’agenda di ricerca cooperativa regionale nel campo delle malattie trascurate, riunito dalla PAHO, dall’OMS (WHO), dal TDR e dal BiReMe, per un meeting, a cui hanno preso parte anche rappresentanti dei ministeri della salute dei paesi dell’America Latina endemici per leishmaniosi. Il meeting si è tenuto il 21 e 22 settembre 2009 a Foz do Iguaçu, Parana, Brasile, ed ha approvato le conclusioni della review sistematica: per i programmi di soppressione sistematica dei cani per controllare la VL manca l’evidenza scientifica che li metta in relazione alla protezione degli esseri umani.

Il giorno successivo, sempre a Foz do Iguaçu, è stato tenuto un altro meeting da parte dei capi dei programmi di controllo della VL del Cono del Sud (Meeting su sorveglianza, prevenzione e controllo della VL nel Cono del Sud dell’America Meridionale), in cui è stato deciso di raccomandare la soppressione dei cani infetti, presumibilmente col supporto del meeting precedente dell’agenda di ricerca, nonostante che un documento ufficiale non sia stato né scritto né approvato ed in chiaro contrasto con le conclusioni della review sistematica. Circa 10 giorni dopo la riunione della commissione della PAHO, il Ministero della salute brasiliano ha consultato un forum di esperti per valutare il divieto del trattamento dei cani, che era stato istituito dallo stesso ministero nel 2008. I membri del Forum hanno confermato il divieto, sempre in evidente disaccordo con le conclusioni della review sistematica. Il divieto è stato basato sulla considerazione che i cani infetti rappresentano la fonte di L. infantum per gli esseri umani e gli altri cani; inoltre, sempre secondo il Forum, qualsiasi trattamento non riesce a ridurre l’infettività e può anche favorire la farmacoresistenza ed ostacola la cooperazione della popolazione col programma d’eliminazione sistematica dei cani. La conferma del divieto rappresenta un provvedimento ancora più estremo dell’eliminazione sistematica in sé, perché preclude qualsiasi tentativo di recuperare gli animali infetti, identificati durante i controlli di routine e che i proprietari tentano di salvare, anche se mancano le evidenze scientifiche che la loro uccisione protegge le persone. Attualmente è in sviluppo una misura legale per rafforzare la politica dell’abbattimento degli animali sieropositivi, da parte del Ministero della salute brasiliano e l’Ufficio di consulenza legale brasiliano. Inoltre si possono prevedere misure ancora più estreme, sulla base dei recenti interessi sull’eliminazione dei cuccioli e dei canidi selvatici a rischio estinzione. È dunque evidente che il governo brasiliano non prenderà in considerazione le conclusioni della revisione sistematica.

Ci sono gravi problemi sulla validità delle conclusioni di questo forum sul trattamento dei cani consultato dal Ministero della salute brasiliano, in quanto non ha seguito le norme internazionali raccomandate per elaborare linee guida, incorrendo anche nei seguenti problemi:

• I partecipanti sono stati selezionati tramite criteri non pubblici;
• C’è stato un pregiudizio nella convocazione dei componenti, perché si sapeva già pubblicamente che gran parte dei partecipanti erano a favore della soppressione dei cani, e potenziali partecipanti contrari non sono stati invitati, portando ad opinioni pregiudizievoli;
• Tra i membri del forum non c’è stato nessun esperto di sviluppo di linee guida ed alcuni dei partecipanti non hanno esperienza nell’epidemiologia e nel controllo della leishmaniosi (anche se si tratta di scienziati illustri), e queste sono invece caratteristiche fondamentali per lo sviluppo di linee guida;
• Le decisioni non sono state precedute da una revisione sistematica, in quanto la scarsa letteratura consultata non seguiva le regole di questo tipo di valutazione d’evidenza, e l’unica review sistematica disponibile non è stata citata; il forum ha omesso pubblicazioni i cui risultati avrebbero potuto portare a conclusioni diverse.

Questo suggerisce che i partecipanti non hanno avuto accesso alla review sistematica ed a quanto avvenuto a Foz do Iguaçu, nonostante la presenza di membri del Ministero della salute e della PAHO ad entrambi i meeting. Per cui, non avendo utilizzato raccomandazioni internazionali per le review sistematiche e sviluppare linee guida, il caso del divieto del trattamento dei cani per il controllo della leishmaniosi in Brasile, ha messo in evidenza una perdita sistematica di neutralità scientifica nel raccomandare un provvedimento sanitario altamente discutibile.

Ci sono tante ragioni che possono portare ad ignorare la scienza orientata alla polita sanitaria, ed alcune di queste ragioni sembrano plausibili in questo caso. Una può essere la fragilità delle conoscenze sul controllo della leishmaniosi, come rilevato nella review sistematica. Un’altra è l’espansione territoriale della malattia e l’aumento dell’incidenza della mortalità, che generano aspettative e pressioni sui responsabili delle decisioni (il governo). Una terza ragione è la mancanza di alternative con effetto riconosciuto riguardo alla ZVL che, di fronte alle pressioni politiche, può spingere i responsabili delle decisioni ad assumere atteggiamenti irrazionali. Una quarta possibilità può essere il conflitto d’interessi. Anche senza considerare possibili lobby e gruppi di ricerca con interessi nel campo dei vaccini, dei test diagnostici, dei collari insetticidi e dei pesticidi, altri fattori non ben definiti, come le tradizioni o le raccomandazioni del passato sulle misure di controllo utilizzate in altri programmi, come per la rabbia, possono influenzare i decisori negativamente, portandoli a resistere ai cambiamenti nelle politiche di controllo della VL. Questo può essere dovuto alla percezione di minacce da parte delle innovazioni, perché i cambiamenti delle decisioni già prese possono essere interpretati come errori del passato e possono avere implicazioni in relazione al prestigio delle istituzioni ed all’interno delle stesse.

In Brasile sono in uso anche altre raccomandazioni ufficiali per l’elaborazione di ulteriori linee guida su altri aspetti delle leishmaniosi e su molte altre malattie tropicali, e sembrano confermare questa diffusa tendenza a distorcere le evidenze scientifiche. In ogni caso, probabilmente il fattore più importante che ha portato alla non conformità con le evidenze scientifiche sembra essere stato la mancanza di cultura istituzionale per la promozione dell’integrità scientifica. Questo sistema di valutazione delle prove scientifiche per le politiche pubbliche è disciplinato dalla promozione di revisioni sistematiche e dallo sviluppo e l’adozione di linee guida ufficiali. Se questo clima d’integrità fosse stato in uso, è improbabile che la scienza sarebbe stata così male interpretata. Infine, la perdita dell’integrità nell’interpretazione dei dati scientifici che si è verificata all’interno dello stesso Stato, è stata probabilmente facilitata dal fatto che la VL è una malattia trascurata che colpisce la parte della popolazione che ha meno voce, per la quale il controllo e la ricerca dipendono quasi del tutto dalla burocrazia statale.

5. Conclusioni

Oltre alle tre strategie utilizzate per il controllo della ZVL – il trattamento dei pazienti, gli insetticidi residuali all’interno delle abitazioni e la soppressione dei cani – sono state valutate anche altre strategie. In Iran è stato condotta una prova (trial) sul controllo tramite l’utilizzo di collari impregnati di deltametrina nei cani, in 9 villaggi-intervento comparati con 9 villaggi-controllo appaiati in base alla precedente sieropositività, con la valutazione dell’immunità dopo un anno d’osservazione. È stata osservata una riduzione dell’incidenza dell’infezione del 43%, valutata tramite la sierologia, ma la diminuzione dell’incidenza del DTH non è risultata significativa. In Sudan è stato testato un vaccino contro la leishmaniosi, formato da L. major autoclavata + BCG e comparato col solo BCG: la protezione si è realizzata solo nel 6%, ma il gruppo che iniziava a presentare la DTH era quello con la minore incidenza della malattia. Attualmente in India si sta valutando l’effetto delle reti impregnate di insetticida. Sono state pubblicate eccellenti revisioni sull’uso degli insetticidi e dei vaccini ed andrebbero consultate. Oltre ai metodi tradizionali per il controllo della leishmaniosi, ci sono alternative promettenti ed efficaci che possono allargare l’orizzonte della lotta contro questa malattia.

Dal momento che la ZVL attualmente rappresenta una minaccia anche in altri paesi del Sud America, la decisione su cosa fare in base alle conclusioni della revisione sistematica è diventata urgente ed imperativa. Dato che non vi è nessuna prova concreta su quanto i cani contribuiscano all’infezione umana o sugli effetti degli insetticidi, in particolare gli organoclorurati, e non ci sono analisi degli ostacoli operativi alle misure di controllo utilizzate su larga scala in ambienti urbani, e poiché gli eventi biologici, sociali o ecologici che hanno portato all’urbanizzazione ed alla diffusione della leishmaniosi sono assolutamente sconosciuti, devono essere una priorità gli investimenti nella ricerca che affronti questi problemi. La più immediata delle sfide sembra essere la ricerca di un vaccino che funzioni. Un recente simposio internazionale ha identificato le priorità per il progresso dello sviluppo dei vaccini, permettendo alle agenzie governative di sviluppare investimenti cruciali in questo settore (Gruppo di studio sulle priorità della ricerca per lo sviluppo di vaccini contro la leishmaniosi: “Vaccines for the Leishmaniases: Proposals for a Research Agenda” [HTML – PDF]). Come punto finale, la ripresa della crescita economica nelle economie emergenti in cui la VL è endemica, mette pressione su paesi come il Brasile, l’India e l’Iran, affinché si assumano le responsabilità della scienza e della tecnologia e per promuovere investimenti seri per lo sviluppo di vaccini di qualità adeguata per l’utilizzo nell’uomo. Nonostante le grandi controversie intorno all’uso del DDT, concernenti la tossicità e la persistenza ambientale, c’è un urgente bisogno di testare un suo possibile utilizzo per controllare la VL in ambiente urbano.

Per il momento, la migliore cosa da fare è un graduale, programmato e monitorato abbandono della soppressione dei cani, insieme all’esecuzione di analisi estensive ed indipendenti, volte alla valutazione di strategie diverse, come l’utilizzo degli insetticidi e gli effetti dei vaccini già autorizzati nel cane o, ancora, l’uso di collari e zanzariere impregnate d’insetticidi.

I paesi tropicali in via di sviluppo dovrebbero approfittare della lezione data dalla revisione sistematica sulle misure di controllo della leishmaniosi e le relative conseguenze politiche. Occorre ricercare le migliori conoscenze scientifiche disponibili, basate sulle migliori evidenze, per arrivare ai migliori programmi di sanità pubblica. Infatti, l’articolo 43 del Regolamento sanitario internazionale (International Health Regulations), di cui il Brasile e molti paesi endemici delle malattie trascurate sono firmatari, in una clausola, richiede prove scientifiche per lo sviluppo di politiche di sanità pubblica. Inoltre l’OMS, come molte altre organizzazioni, fornisce linee guida per lo sviluppo del consenso. Così lo stimolo per politiche volte a promuovere l’integrità, è un obiettivo facilmente raggiungibile ed è essenziale per la formazione di ambienti scientificamente neutrali. Pertanto la lezione della ZVL può essere utile per la verifica della qualità delle attuali raccomandazioni della sanità pubblica nei differenti paesi.

Il risveglio del movimento conservazionista e dei diritti delle minoranze, insieme con il riconoscimento di sentimenti complessi tra i mammiferi, ha notevolmente cambiato il rapporto morale tra esseri umani ed animali. All’interno di questo cambiamento nell’etica dei rapporti con gli altri esseri viventi, i cani appartengono a una delle specie più socievoli ed empatiche, e quindi non possono essere considerati come esseri moralmente irrilevanti che possono essere eliminati senza causare danni certi all’uomo. Pertanto i valori umani sempre più fini e sensibili implicano l’obbligo di giustificazioni scientifiche autorevoli e sicure, affinché siano moralmente valide, e questo non è mai avvenuto con qualsiasi programma per la soppressione dei cani per il controllo della leishmaniosi. Infine, qualcosa di buono può essere imparato dalle confuse conoscenze e decisioni del passato, dal momento che le migliaia di cani inutilmente sacrificati, potrebbero almeno servire a stimolare una rivoluzione in termini di qualità scientifica e nell’etica delle politiche sanitarie volte alle malattie trascurate.